Nódulo tiroideo
Dr. Jorge Mercado

El examen del cuello en la consulta general es una actitud poco desarrollada en el internista.
Es probable que si examinamos minuciosamente la región cervical lleguemos a encontrar
patología en uno de cada 10 pacientes (adenopatías, soplos, restos tiroglosos, modificaciones
de la tiroides).

La exploración de la tiroides debe formar parte de una buena semiología general en todo paciente
que visita el consultorio clínico y en cada visita de chequeo. La exploración debe ser especialmente
 aplicada en caso de sospecha de enfermedad tiroidea o frente a antecedentes familiares tiroideos
o irradiación cervical, en toda mujer joven o personas mayores de 60 años.

Es importante seguir la secuencia de inspección, palpación y auscultación de la glándula.
La inspección se facilita con la cabeza hacia atrás y al hacer deglutir al paciente. Se inspecciona
desde adelante con ambos pulgares y la auscultación puede demostrar frémito en las patologías
de gran vascularización.

Siendo la tiroides una glándula muy accesible a la palpación los nódulos tiroideos son muy 
comunes de hallar. Dentro de estos nódulos el cáncer puede ocurrir hasta en un 10%. La
semiología nos pone entonces frente a muchos pacientes en los que hacemos
diagnóstico precoz de una enfermedad curable quirúrgicamente pero nos obliga a operar
injustificadamente a muchos de ellos.

En la actualidad los estudios de función tiroidea, la ecografía cervical y la obtención de material
histológico por punción tienden a disminuir al mínimo  cirugías innecesarias, identificando a los
portadores de nódulos malignos.

Trataremos de responder las preguntas que habitualmente se hace el médico generalista
cuando ha detectado en su consulta un nódulo tiroideo:

¿Cuál es la prevalencia del nódulo tiroideo y su relación con cáncer?

¿Qué nódulo tiene riesgo de ser un cáncer de tiroides?

¿Qué pasos de diagnóstico se deben tomar frente al nódulo tiroideo?

¿Cuáles son las conductas terapéuticas para cada patología hallada?

NÓDULO TIROIDEO Resumen práctico

Prevalencia y malignidad

Los nódulos solitarios palpables de tiroides constituyen un hallazgo frecuente en la consulta
clínica, detectándose en el 6,4% de las mujeres y el 1,5% de los hombres. En estudios con
ecografía realizados al azar se han reportado prevalencias del 15 al 40%.  Sólo el 5%
aproximadamente de los nódulos solitarios son histológicamente malignos, y el 80% de ellos
corresponden a tumores diferenciados de baja malignidad clínica. Los nódulos detectados por
azar ("Indicentalomas") tienen la misma tasa de malignidad que los palpables.

Factores de riesgo para cáncer de tiroides

El antecedente de mayor peso es la irradiación de la zona por razones accidentales o
terapéuticas. En nódulos de pacientes irradiados uno de cada tres es maligno. Se observa
una mayor prevalencia de malignidad en niños y ancianos, y en el sexo masculino. El
antecedente de provenir de zonas deficitarias en yodo aumenta la probabilidad de encontrar
nódulos pero la prevalencia de malignidad es similar.

Estrategias diagnósticas

Semiología:

a)       Motivo de consulta: existen tres motivos habituales que llevan a la
detección del nódulo: la deformación del cuello y su palpación, el hallazgo accidental en
una ecografía, y el dolor espontáneo.  La presencia de dolor es más frecuente en un
quiste complicado benigno, pero si el tumor es sólido aumenta la sospecha de malignidad.

b)  Nódulo único o múltiple, La presencia de bocio multinodular hace menos
probable el hallazgo de malignidad. No es con todo un criterio confiable, dado que si
en la ecografía se encuentra un nódulo dominante la prevalencia de malignidad es similar
al nódulo solitario.

c)      Hallazgos de mayor compromiso en cuello: la presencia de ganglios,
induración regional, disfonía, llevan a la alta sospecha de malignidad pero en estadíos
avanzados.

d)       Clínica de hipertiroidismo: la hiperfunción glandular es  signo de benignidad del nódulo.

Laboratorio

La evaluación incluye una rutina complementada por dosajes hormonales tiroideos.
La presencia de T3-T4 elevadas o TSH muy bajas son marcadores de benignidad. No existen
otros elementos de medición rutinaria.

Ecografía

Es el principal estudio para orientar la conducta inicial. Permite descartar otros motivos
de tumoración en cuello como diagnósticos diferencial, establecer si el nódulo es
sólido o quístico, único o múltiple (si existe nódulo dominante la posibilidad de
malignidad es similar) y así seleccionar pacientes para métodos diagnósticos invasivos.

Eco-doppler

Es una técnica promisoria porque permite establecer la vascularización del nódulo, pero aún
tiene poco difusión y experiencia.

Centellograma tiroideo:

 Permite agrupar a los nódulos en normofuncionantes o tibios, fríos o hipofuncionantes, 
y calientes ( hiperfuncionantes o autónomos) (35).  Si el nódulo es "caliente", lo que
se detecta en el 5 al 10% de los palpables, la malignidad es muy baja, y si es frío, la 
posibilidad de malignidad se duplica. Debido a que sólo contribuye al diagnóstico en una
pequeña proporción de pacientes, se considera hoy como un estudio complementario
luego de la ecografía y punción biopsia, para casos dudosos antes de proceder a una
tiroidectomía. No se recomienda como estudio de rutina.

Punción aspiración con aguja fina (PAF):

Es el método más difundido para el diagnóstico histológico, y en manos entrenadas
resulta simple y seguro.

Nódulos sólidos: En forma general, se observa que de cada 100 pacientes explorados
74 tienen diagnóstico histológico benigno, 4 maligno, 11 indeterminado y en 11 el procedimiento
es inadecuado para la obtención de material. En una revisión de 18000 punciones la precisión
diagnóstica de la calificación de benigno o maligno a través de la punción fue del 95%, es decir,
que sólo el 5% de los calificados como benignos pueden ser malignos (falsos negativos), y sólo
el 5% de los calificados como malignos son benignos (falsos positivos). Esta alta precisión ha
contribuido a evitar una gran cantidad de tiroidectomías innecesarias frente  a patologías benignas.

En los casos de diagnóstico indeterminado, el hallazgo en el centellograma de que el
 nódulo es caliente puede evitar la necesidad de extirpación quirúrgica.

Nódulos quísticos: los quistes deben ser evacuados por completo durante la punción.
En los casos que persisten a la palpación o vuelven a crecer luego de la evacuación, la
incidencia de malignidad es del 10,4%, siendo sólo del 1,4% si desaparecen.

Tratamiento supresivo con Hormona tiroidea como método diagnóstico

Durante muchos años se ha utilizado como criterio diagnóstico frente a un nódulo palpable
el tratamiento por 3 a 6 meses con hormona tiroidea en dosis para inducir un leve
hipertiroidismo y disminuir los niveles de TSH. El crecimiento o la falta de modificación
se asociaban con malignidad y la disminución del tamaño del nódulo con benignidad.
La contribución diagnóstica de este esquema es escasa (reduce sólo un 25% el
riesgo de malignidad si el nódulo decrece) no es considerada una aproximación rutinaria
de primera elección, y puede tener consecuencias nocivas en casos aislados.

Secuencia diagnóstica. Resumen

El esquema diagnóstico ante la presencia de un nódulo tiroideo detectado por examen
clínico o en forma casual implica un análisis de laboratorio rutinario y de función
tiroidea y una ecografía. En los pacientes sin hipertiroidismo, y en los que se confirma
nódulo único o dominante, el procedimiento indicado es la punción biópsica con aguja fina.
En los casos dudosos puede efectuarse luego centellograma de tiroides. No es confiable
el  tratamiento hormonal como método diagnóstico.

Tratamiento

Nódulo sólido con sospecha de malignidad

El hallazgo de malignidad en la punción biopsia, o un diagnóstico dudoso
asociado a un centellograma con hipocaptación, son criterios de indicación quirúrgica.

Nódulo benigno

 Existe controversia sobre las virtudes de la hormonoterapia intentando su reducción en
comparación con una conducta contemplativa.

Nódulos hiperfuncionantes

Ante  hipertiroidismo clínico, se efectúa irradiación con yodo, o cirugía precedida por
drogas antitiroideas previamente. Si el hipertiroidismo es subclínico ( TSH baja con T4
normal) la conducta es controversial.

Quiste tiroideo

Si son pequeños y asintomáticos, la conducta es seguimiento clínico. Cuando se
complican con sangrado o síntomas de dolor o compresión, se procede al drenaje por
punción o ante su fracaso a la extirpación.

Extensión de la resección quirúrgica

En general se recomienda la tiroidectomía total, restringiendo para tumores de bajo
agresividad histológica y pacientes de bajo riesgo clínico la lobectomía parcial.

NODULO TIROIDEO

INTRODUCCIÓN

Los nódulos solitarios palpables de tiroides son frecuentes, presentándose en el
6,4% de las mujeres y el 1,5% de los hombres. La prevalencia es menor en la
niñez y se incrementa linealmente con la edad. (52)
En estudios realizados al azar,
la ecografía reveló entre un 15 a 40% de nódulos tiroideos (2-3) no sospechados, a los
que se ha dado el nombre de incidentalomas.
 

 Muchos NT tienen un componente líquido por degeneración quística (30% de
 los casos); cuando es predominante se los considera quistes tiroideos. Por su
evolución la conducta diagnóstica y terapéutica, no se diferencian de la de los
nódulos sólidos.
Estudios sobre autopsias mostraron la presencia de nódulos en el
37 al 57 % de los casos (6-7), la mayoría inaparentes.

En un 20 a 48%, nódulos solitarios a la palpación son en realidad multinódulos
al ser estudiados. Todo lo anterior demuestra que la detección clínica de los nódulos
es mucho más baja que su prevalencia real. (8-9)

 La importancia clínica de los nódulos tiroideos radica en que, si bien la mayoría
de ellos son de etiología benigna, existe un 4,5 a 6,5% que pueden ser malignos. (1-2)
Con respecto a los nódulos malignos, además de ser poco comunes, en el 80%
corresponden a carcinomas diferenciados (papilar o folicular), siendo usualmente de
buen pronostico. En pacientes jóvenes  la mortalidad a largo plazo es menor al 2%
luego de la cirugía. El 20% restante corresponde al carcinoma anaplásico, el
carcinoma medular y el linfoma tiroideo, todos de alta mortalidad.

Cuadro 1        NODULOS TIROIDEOS

Prevalencia de nódulos benignos vs. malignos

  • 4-7% de la población tiene nódulos solitarios de tiroides

30-57% tiene nódulos en la autopsia

  • 4,5-6,5% de los nódulos son malignos
  • La incidencia de cáncer en los nódulos multinodulares vs. los nódulos solitarios parecen no ser diferente. 4,7 vs. 4,1. (53)
  • Incidentalomas: implicancias similares al nódulo palpable.

FACTORES DE RIESGO PARA CANCER DE TIROIDES

Edad:  La incidencia del NT aumenta con la edad en forma lineal. El cáncer tiroideo
es más frecuente en niños y mayores de 60 años, constituyendo una presentación bimodal
de malignidad. (11)

Sexo: aunque los NT son más frecuentes en la mujer (4 a 1), la incidencia de carcinomas
 es mayor en los hombres( 8 vs. 4). (12)

Irradiación: La irradiación terapéutica o accidental(5) se acompaña de una  incidencia
de NT entre un 20 a 27%, de estos 33% son carcinomas o microcarcinomas(13-14) Es
importante determinar la edad durante la exposición, el tipo, la localización y de ser
posible la dosis.

Antecedentes familiares: las historia familiar de feocromocitoma, hipercalcemia,
cáncer medular de tiroides, enfermedad neoplásica endócrina múltiple ( síndrome MEN ),
síndrome de Pendred ( bocio familiar con mutismo y sordera congénitos ), síndrome
de Gardner( Poliposis familiar), síndrome de Cowden (Hamartomas múltiples) se asocian
a posible malignidad, pero son muy infrecuentes.

Como resumen, deben ser considerados sospechosos los nódulos descubiertos
en niños, en adultos menores de 30 años o mayores de 60 años y  todos aquellos
pacientes que hayan recibido radiación de cabeza y cuello, y/ó refieran antecedentes
 familiares de tumores vinculados. Por el contrario, los pacientes con nódulos
hiperfuncionantes, como veremos más adelante, son considerados de bajo riesgo cancerígeno.

PATOGENIA

Si bien se desconoce la causa precisa de los NT, existen por lo menos dos factores
relacionados a la patogenia.

a) Déficit de Yodo: La prevalencia de NT es mayor en áreas con deficiencia de Yodo.
El déficit en el aporte de yodo aumenta la secreción de TSH (Tirotrofina), lo que estimula la
glándula llevando a la formación de nódulos benignos o malignos de acuerdo a la predisposición
genética (15-17)

Cuadro II

-Deficiencia de Yodo > Aumento de TSH > Nódulos      > Benignos     95% > Malignos       5%

-Radiación               > < 1800 rads         > Nódulos 15 a 30% >    1 de cada 3 malignos

b) Radiación: Como dijimos dosis bajas o intermedias de radiación(< de 1800 rads.)
se asocian con una alta incidencia de NT benignos y en especial, malignos. Por el contrario
altas dosis de radiación (> 2000 rads.) como las usadas para el tratamiento del Linfoma
de Hodgkin y la terapia ablativa con Yodo radioactivo, no se relacionan con cáncer. De
hecho las altas dosis de radiación que llevan a la destrucción y fibrosis glandular  atenúan
el riesgo de cáncer.

CLINICA

Recordemos que, si bien la gran mayoría de los NT son de etiología benigna, la
importancia clínica de esta enfermedad es la detección de lesiones malignas, de allí
que la evaluación clínico diagnóstica apunta  a la identificación de este tipo de nódulos.

      Desafortunadamente los datos aportados por el interrogatorio y el examen del
paciente tienen limitado valor  para determinar la naturaleza del nódulo.

El paciente con un nódulo o un quiste tiroideo llega a la consulta médica por tres motivos:

Tumoración palpable visible

Por el hallazgo ocasional en el cuello de una tumoración o asimetría.

Dolor:

La causa más frecuente de dolor es el quiste complicado con hemorragia o infarto.
El dolor asociado a crecimiento rápido de un nódulo sólido es sugestivo de malignidad.

Hallazgo casual en estudios complementarios (incidentaloma):

El NT puede ser un hallazgo casual en ecografías de cuello, un eco-doppler de vasos
de cuello o una Tomografía computada. Existe controversia con los incidentalomas tiroideos,
en cuanto a la importancia que se les debe dar, en  particular cuando son pequeños, con
menos de 1,5 cm de diámetro (3). Algunos autores sugieren seguimiento clínico salvo
en aquellos considerados población de riesgo (L. Wartofsky); otros recomiendan ser más
agresivos en la conducta, siguiendo los mismos pasos diagnósticos de los nódulos en
general, basados en los siguientes datos:

- En un estudio sobre 119 incidentalomas de menos de 1 cm, sometidos a punción
con aguja fina (PAF), se detectó cáncer en 7 pacientes, incidencia muy similar a la de
los nódulos tiroideos palpables (4)

- En otra serie de 450 incidentalomas, de los cuales 350 eran menores de 1,5 cm, se
detectó cáncer en un 5%. La citología no permitió hacer diagnóstico en el 30% de
los nódulos menores a 1 cm, y el cáncer fue más frecuente cuando el incidentaloma
era un NT sólido(5).

Examen físico:

La mayoría de los nódulos se descubren incidentalmente en pacientes asintomáticos.
Los síntomas y signos positivos en el examen físico, infrecuentes,  se asocian comúnmente
a los nódulos malignos (Cuadro 2).  Sólo el 5% de los pacientes con cáncer de tiroides se
manifiestan con síntomas.

Son hallazgos sugestivos de malignidad la presencia de ganglios palpables en el cuello,
NT duros e infiltrantes o de crecimiento rápido,  dificultades al tragar y disfonía, o repercusión
neurológico como el síndrome de Horner.

Los quistes tiroideos complicados con hemorragia se manifiestan con la aparición más o
menos brusca de una tumoración dolorosa que si es grande puede llegar a comprimir órganos
vecinos, llegando en casos excepcionales a la sofocación por obstrucción de la vía aérea,
en el caso de que la ubicación del quiste sea intratorácico.

Cuadro 2

Factores de riesgo de cáncer en la historia y el examen físico

Historia

Examen físico

·                Sexo masculino                                                  

·          Linfadenopatía cervical

·                Edad < 25 años o > 60 años                       

·       Nódulo firme

·                Crecimiento rápido                                         

·       Crecimiento palpable

·                Disfonía                                                          

·       Dureza

·                Dolor                                                                 

·       Parálisis de cuerda vocal

·                Disfagia                                                            

·       Síndrome de Horner

·                Obstrucción respiratoria

 

·                Crecimiento del NT en tratamiento con T4

 

·                Historia familiar de enfermedad neoplásica endócrina múltiple (MEN)

 

 

·                Radiación

 

 

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

Las posibilidades diagnósticas de los nódulos tiroideos abarcan una amplia gama de
patologías (Cuadro 3). El primer objetivo del clínico o el especialista es tranquilizar al paciente
amparado por el hecho de la clara prevalencia de causas benignas, y paralelamente poner en
marcha los procedimientos diagnósticos para descartar la patología maligna y establecer una
conducta terapéutica  individualizada.

Cuadro 3

Diagnósticos diferenciales

 

Tumores Benignos de tiroides

Tumores malignos de tiroides

·        Adenoma folicular

      Coloide

      Simple

      Fetal

      Embrionario

      Hurthle Cell

·        Adenoma Papilar

·        Teratoma

·        Lipoma

·        C cell adenoma

·        Carcinoma papilar

·        Carcinoma folicular

·        Carcinoma anaplásico

·        Carcinoma metaplásico

·        Sarcoma

·        Linfoma

 

Lesiones extratiroideas

Otras anormalidades tiroideas

·        Linfadenopatía

·        Aneurisma

·        Quiste del conducto tirogloso

·        Quistes y adenomas paratiroideos

·        Laringocele

·        Higroma quístico

·        Quiste branquial

·        Quiste hidatídico

·        Tiroiditis

·        Quiste tiroideo

·        Hemiagenesia tiroidea

·        Infección

·        Enfermedades granulomatosas

     

PROCEDIMIENTOS DIAGNOSTICOS

Existe controversia sobre cuál es el  método inicial de diagnóstico que ofrece el
mejor rendimiento clínico. Enumeraremos los métodos disponibles en la actualidad y su
utilidad  para elaborar luego la selección de una secuencia diagnóstica adecuada.

 
Análisis de laboratorio:

Los tests de función tiroidea tienen valor en la evaluación de los nódulos tiroideos, particularmente
en la evaluación de los adenomas tóxicos. Es útil recordar en este punto que la mayoría de los
cánceres se desarrollan en glándulas normo o hipo-funcionantes.

El dosaje de hormonas se hace de rutina frente a la sospecha de cualquier enfermedad tiroidea.
La presencia de una TSH inhibida habla de patología hiper-funcionante, y se asocia a un bajo
riesgo de malignidad. Es lógico en este caso el pedido de un centellograma para detectar
la presencia de un nódulo tóxico y adoptar la conducta terapéutica.

Una TSH elevada junto a autoanticuerpos positivos nos lleva a pensar en hipofunción de la
glándula debida a  tiroiditis autoinmune. Los anticuerpos antitiroideos pueden ser positivos
tanto en patología benigna como maligna de la glándula no resultando de ayuda en el diagnóstico
diferencial entre ambas.

La Tiroglobulina suele estar elevada en pacientes con malignidad, pero también puede haber valores
altos en el adenoma y las tiroiditis. El dosaje de Calcitonina, del Antígeno Carcino-embrionario (CEA),
o los tests de estimulación con Calcio o Pentagastrina indicados para la detección del cáncer medular
de tiroides no tienen valor  en la evaluación inicial de NT.

Radiografía de tórax:

No es de particular utilidad en la evaluación de los Nódulos tiroideos. Puede observarse
desviación de la tráquea en el caso de bocios sumergidos, así como demostrar la presencia de
Metástasis pulmonares.

Ecografía tiroidea:

Es un método seguro y no-invasivo  que provee información anatómica y topográfica por lo que
 forma parte de la rutina de evaluación de los nódulos tiroideos. Sobre 173 pacientes referidos a
 endocrinología con diagnóstico de nódulo o bocio difuso, la ecografía determinó la conducta a
seguir en el 63% de los pacientes.

Es especialmente útil en:

·        Detección de más nódulos, recordando que un 20 a 48% de los pacientes
con un nódulo único clínicamente palpable, presentan varios en la sonografía.(3).
La multinodularidad no descarta el cáncer, la posibilidad de este diagnóstico es
semejante a la del nódulo solitario (Cuadro 1)(53), ayudando la ecografía a
identificar al nódulo dominante para la PAF.(34)

·        Diferenciar entre nódulo sólido y quístico

·        Guía para la PAF. En nuestro medio no encarece el costo del método.

Las lesiones benignas son habitualmente sólidas y homogéneas con un halo bien definido
sin calcificaciones, mientras que las lesiones malignas tienden a ser heterogéneas con
componentes variables sólido quístico, sin halo y con calcificaciones frecuentes (54).
Sin embargo ninguna de estas características es  patognomónica para diferenciar entre
nódulo benigno y maligno. En este sentido la PAF ha demostrado ser significativamente
superior (55).

En pacientes con patología conocida la ecografía es también muy útil para

·        Seguimiento del tamaño y localización de los nódulos en aquellos
pacientes que se niegan a la PAF ( Punción diagnóstica con aguja fina).

·        Monitoreo de las Tiroides irradiadas y de la recurrencia local de los
cánceres tiroideos

·        Decidir la extensión de la tiroidectomía una vez hecho el diagnóstico
de malignidad, al medir el diámetro del tumor, ayudando al cirujano a
determinar si es una lesión de alto o bajo riesgo, procediendo a la lobectomía,
tiroidectomía parcial o total según el caso, como veremos mas adelante.

Cuadro 4

Utilidad de la ecografía

Diagnóstico Inicial

·        Diferenciación del nódulo sólido y quístico

·        Detección de multinodularidad y nódulo dominante

·        Guía para la biopsia por PAF y del drenaje de los quistes

·        Detección de una linfadenopatía cervical metastásica secundaria a cáncer oculto de tiroides

·        Determinar origen en casos de crecimiento rápido: sólido vs. expansión hemorrágica de un quiste

·        Valoración del riesgo tumoral para extensión de la cirugía

Seguimiento

·        Monitoreo del tamaño en respuesta al tratamiento supresivo

·        Monitoreo de la tiroides irradiada

·        Monitoreo de la recurrencia local del cáncer de tiroides

Eco doppler tiroideo:

Es una técnica en pleno desarrollo y no esta muy difundida en nuestro medio. Aporta
algunos datos de interés en la evaluación del nódulo tiroideo, a través de los patrones de
vascularización:

·        Vascularización exclusivamente perinodular

El adenoma tiroideo está rodeado por una cápsula, esta cápsula impide el pasaje de
vasos sanguíneos al interior del nódulo. Los vasos sanguíneos se quedan por tanto alrededor
del mismo, formando una "red sanguínea perinodular". Es lo que da origen al "signo del halo"
que se aprecia en la ecografía convencional. La presencia de este tipo de circulación es un
dato que nos permite sugerir que se trata de un adenoma, es decir  nódulos estacionarios
y benignos. La ausencia de vascularización interna además hace suponer que la velocidad de
crecimiento de este nódulo será escasa o nula y seguramente en controles evolutivos podremos
encontrar áreas de degeneración quística.
 

·        Vascularización Interna

Si los vasos atraviesan la cápsula y el interior del nódulo muestra una
irrigación abundante, las células encuentran un medio favorable y pueden seguir
multiplicándose. Este nódulo, muy probablemente, va a continuar siendo sólido
y es muy posible que siga aumentando de volumen y ocasionar en algún momento
problemas compresivos. El que un nódulo sólido presente una vascularización
interna importante no puede considerarse un signo de malignidad pero puede aconsejar
la extirpación del mismo antes de que adquiera un volumen mayor. En cualquier caso hace
aconsejable su control evolutivo

Centellograma tiroideo:
 
Aporta información funcional de la glándula. Permite agrupar a los nódulos en
normofuncionantes o tibios, fríos o hipo-funcionantes y calientes, hiperfuncionantes o
autónomos (35).
Los isótopos más utilizados en la actualidad son el I-123 y el derivado del
Tecnecio 99, Pertecnato de Tc99(Tc99O4). Los isótopos de Yodo son más fisiológicos
al reflejar la habilidad del nódulo en estudio para captar, transportar y organificar el Yodo,
pero son más caros, difíciles de conseguir y emiten mayor radiación. El derivado del
Tc sólo refleja la habilidad para captar el radionucleído pero es más barato, rápido y
ubicable. Algunos tumores retienen la capacidad para captar el trazador pero no para
organificarlo, de allí que en ocasiones especiales de sospecha nódulos calientes con
 Tc99 deben ser reevaluados con I-123 para excluir malignidad.
Los calientes o autónomos representan un 5 al 10% de los nódulos palpables. 
 Las posibilidades de que cursen con hipertiroidismo aumentan en pacientes mayores
de 60 años así como cuando el tamaño de este tipo de nódulos excede los 3 cm.(36).
Por otro lado, las posibilidades de que estos nódulos hiperfuncionantes sean malignos
son escasas( < 1%) y de serlo  serán poco invasores(37-38).

              El riesgo de malignidad en un nódulo solitario se incrementa de un 5-10% a
un 20% si el nódulo se comporta como frío. El mayor porcentaje de los nódulos estudiados
por escaneo radioisotópico se comportan de esta forma, sea por dificultades en la
acumulación y/u organificación del trazador;  de estos más del 80%  serán adenomas,
por lo que este método es sensible pero poco específico para el diagnóstico diferencial
entre patología benigna y maligna de la tiroides (39). Esto ha llevado a conductas
médicas heterogéneas; el 23% de los médicos de la Asociación Americana y el 66%
de los médicos de la Asociación Europea siguen utilizando el centellograma en forma rutinaria. 
 para el estudio de un nódulo tiroideo.

A pesar de la controversia en cuanto a su utilidad como método global de diagnóstico,
se indica formalmente  cuando la PAF es informada como “sospechosa”;  si el centellograma
muestra que el nódulo es frío, el próximo paso será la cirugía, y si nódulo es caliente, dada
la baja probabilidad de cáncer, pueden adoptarse conductas alternativas.

Otras indicaciones  aceptadas son la evaluación de enfermedad tumoral residual o
recurrente luego de la cirugía y la irradiación terapéutica, así como la búsqueda de 
metástasis óseas.

Punción aspiración con aguja fina (PAF):

Es el método más difundido para la obtención de muestras del tejido tiroideo, y brinda 
una información histológica apropiada para decidir si un paciente requiere o no un tratamiento
quirúrgico.

 Su utilización generalizada ha permitido aumentar el porcentaje de nódulos malignos
extirpados entre un 60 al 100% y como contrapartida, ha disminuido la extirpación de nódulos
benignos en un 35 al 70%. (18-19). Es un método simple y seguro. Se utilizan para la PAF
agujas de 22 a 25 gauge y anestesia local siendo la guía ecográfica opcional. Aunque efectuar
un control ecográfico para guiar la PAF  aumenta el costo del procedimiento, la recomendamos
pues aumenta la seguridad del método, así como el rendimiento diagnóstico, sobre todo en los
nódulos con degeneración quística(20-21-12-5). En manos experimentadas se obtienen muestras
adecuadas en el 90 al 97%, eliminando en el 60 a 80% de los casos la necesidad de otros estudios.
Requiere del apoyo de un citopatólogo avezado, La escasa morbilidad de la PAF consiste en dolor
 local y/o edema en menos del 5% de los pacientes(24). No están descriptos implantes cutáneos
 de cáncer de tiroides luego de la punción, a pesar de la posibilidad teórica de que esto ocurra.

En el cuadro 5 resumimos el rendimiento diagnóstico de la PAF en  series numerosas. (24-56)

Cuadro 5 

Nódulos tiroideos: (57)

Resultados:

Resumen:  9 series con 9119 pacientes

Hallazgos PAF                     % pacientes

- Tumor benigno                            74

- Tumor maligno                             4

- Indeterminado                             11

- Inadecuado para diagnóstico        11

Nódulos tiroideos: Utilidad

Citología por aspiración(24)

Resumen: 18000 p. en 7 instituciones

Sensibilidad= 83%

 

Especificidad= 92%

 

Precisión 95%

Interpretación de los hallazgos

·        No diagnóstica (11%) : en general lleva a la repetición del procedimiento

·        Benigna (74%): El diagnóstico diferencial de los NT de etiología benigna cubre
una amplia gama de patologías (CUADRO 3 Diagnóstico diferencial), siendo los adenomas
macrofoliculares coloideos ( 27 al 60%) y foliculares simples ( 26 al 40%) los diagnósticos más
 frecuentes. La conducta en este caso será el control clínico y nueva punción en un tiempo
prudencial en casos seleccionados.

·        Indeterminada o sospechosa (11%): Entre un 10 a 20% de las PAF informan
adenomas microfoliculares
o adenomas celulares, lesiones difíciles de diferenciar de los
 carcinomas foliculares de tiroides.(22-23). Sin embargo sólo entre un 10 al 20% de estos
procesos informados como sospechosos, resultan ser verdaderos carcinomas al detectarse
 invasión capsular o vascular, luego de la cirugía. Este porcentaje aumenta en pacientes
jóvenes,  y nódulos fijos mayores de 3 cm. Se describen marcadores celulares que permitirían
diferenciar el carcinoma del adenoma folicular como la presencia de la Proteína Galectin-3,
o la ausencia de la enzima Peroxidasa (25). La duda en el diagnóstico anatomopatológico
lleva a la cirugía de estos nódulos, salvo que existan contraindicaciones formales para la
extirpación quirúrgica como es el caso de pacientes añosos o con riesgo cardiovascular
aumentado. Puede intentarse en ellos tratamiento con hormona tiroidea y seguimiento
cercano(26-27). Otra posibilidad como expusimos al hablar del centellograma como método
diagnóstico, es realizar en estos casos un escaneo con I-123, dado que la
 incidencia de malignidad en nódulos calientes es realmente excepcional(57).

·        Maligna (4%): La utilidad de este técnica de diagnóstico radica en su alta sensibilidad
 y especificidad para la detección del nódulo maligno. Los falsos negativos rondan entre
el 0 al 5%, lesiones informadas como benignas siendo en realidad malignas o sospechosas
(7-28-11-29-20-30-23-31). El porcentaje de falsos positivos es similar, ronda el 5%,
correspondiendo a aquellas lesiones informadas como malignas que en verdad fueron benignas
o sospechosas (32-30-33). La conducta será quirúrgica en todos los casos, variando la técnica
de acuerdo a la experiencia del cirujano.

PAF en quistes

Los quistes deben ser completamente drenados durante el procedimiento dado que el 70% de
los casos desaparecen con la sola aspiración. La persistencia de la palpación del quiste después
de su punción debe hacernos sospechar. En un trabajo sobre 112 pacientes operados por
quistes con PAF previa,  aquellos que seguían siendo palpados luego de la punción tenían una
incidencia de cáncer de 10,8 vs. 1,4% de los no palpables después del método. El aspecto
del material obtenido, además de su análisis anatomopatológico puede orientar al diagnóstico
diferencial:  el liquido hemorrágico o lavado de carne puede asociarse a cáncer, el color chocolate
 sugiere sangrado subagudo, mientras que el color pajizo o amarillo amarronado nos hace pensar
en quistes coloides.

Utilización diagnóstica de la supresión con Hormona Tiroidea:

Como objetivo diagnóstico se ha usado por años la hormona tiroidea para reducir el
tamaño de las lesiones nodulares que se supone dependen de la estimulación de la TSH,
asumiendo que las benignas se reducirán preferentemente. Se usan dosis de Levotiroxina
monitoreadas por el nivel de TSH que debe estar ligeramente por debajo de 0,5 ( ligero
hipertiroidismo) por espacio de 3 a 6 meses. Un crecimiento o una falta de reducción del tamaño
del nódulo, hace sospechar malignidad.

 Varios trabajos contrapuestos nos muestran diferentes porcentajes de disminución
del tamaño o ausencia de respuesta en los nódulos benignos. (35-40-41-42). Debe temerse
además el riesgo potencial de osteopenia con estas dosis de T4 en mujeres menopáusicas
así como el riesgo potencial de arritmias en gerontes o cardiópatas.(43). De acuerdo
a L. Wartofsky, la falla en la supresión de T4 incrementa escasamente el riesgo de padecer
cáncer mientras que una supresión exitosa reduce esta posibilidad en un modesto 25%.
 Aquellas lesiones que inicialmente responden adecuadamente con disminución de tamaño
y luego, intra-tratamiento crecen, conllevan un riesgo excepcional de cáncer (40).

Tomografía axial computada y Resonancia nuclear magnética: 

Tanto la TAC como la RNM no tienen un rol definido en la evaluación inicial del
NT. Tienen valor frente al cáncer de tiroides cuando se sospechen diseminación
extracapsular y/o metástasis regionales y a distancia. El contraste yodado utilizado
durante la TAC puede bloquear la captación de la glándula por 6 meses, problema que
se obvia con la RNM. Por lo demás, las imágenes de uno y otro método son de
calidad similar, optándose por uno u otro de acuerdo a disponibilidad y costo.

ESTRATEGIA DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL NÓDULO TIROIDEO

SECUENCIA DIAGNOSTICA

El objetivo es con la mejor ecuación costo-beneficio, hacer un protocolo que
nos lleve al diagnóstico y  a la adecuada conducta terapéutica.

La PAF parece ser el mejor método para arribar al diagnóstico histólogico y
establecer una conducta apropiada.  Iniciar los pasos diagnósticos con un centellograma
sólo permite evitar la PAF en un 5 a 10% de los casos, mientras que la PAF ahorra entre
el 60 al 80% de los procedimientos radioisotópicos (L.Wartofsky).

La técnica de PAF con control ecográfico permite diferenciar entre un nódulo sólido de uno
quístico y en este último caso precisar el lugar de la obtención de material para la anatomía
patológica, recordando que la mayoría de los quistes tienen un componente sólido
(CUADRO 6). A pesar de la controversia acerca de la utilización de dosis supresoras de
 Levotiroxina como diagnóstico, muchos clínicos y especialistas aún la utilizan, en estos
casos la ecografía sirve para valorar el tamaño del nódulo intra-tratamiento. En el caso
de una falta de respuesta o un crecimiento intra-tratamiento se procede a la PAF o a la
repunción según el caso particular(44). De no realizar tratamiento de supresión con
Levotiroxina, se repite la PAF a los 6 meses, de obtenerse el mismo resultado se repite
el procedimiento a los 12 meses, si sigue siendo benigno sólo se controla clínicamente al
paciente.

Aquellos enfermos con historia de radiación del cuello son un grupo especial,
como anticipamos al inicio, y van directamente a cirugía a pesar de algunas voces que 
en estos pacientes comienzan la sistemática de diagnóstico con PAF, aún a sabiendas
de la coexistencia de nódulos benignos y malignos. Recomendamos pues la
seguridad de la cirugía en ellos, evitando los falsos negativos(45-46).

Resumiendo, la PAF agrupa a los pacientes en:

-Patología benigna: Tratamiento y seguimiento médicos.

-Patología maligna: Cirugía

-Patología sospechosa: Adenoma microfolicular o celular. En estos casos completamos
el estudio con centellograma. Si el nódulo es frío, el paciente es derivado a cirugía. Si es
caliente o autónomo, evaluar la condición clínica del enfermo en cuanto a su función
tiroidea, si está hipertiroideo recomendamos Yodo terapéutico o cirugía,  previo tratamiento
médico con Metimazol. Si está eutiroideo podemos adoptar una conducta contemplativa,
repitiendo el estudio en un tiempo prudencial( 4 a 6 meses).

CUADRO 6

ALGORITMO DIAGNÓSTICO DEL NÓDULO TIROIDEO

Factores de riesgo, examen físico, laboratorio, ecografía

                                                     NODULO SÓLIDO

 

                                                    NODULO QUISTICO 

TRATAMIENTO

Hemos hablado en varios pasajes de las conductas frente a determinados
diagnósticos histólogos. Recordemos:

·        Nódulo macrofolicular

Como toda patología benigna debe controlarse clínicamente. Existe controversia en
cuanto al tratamiento supresivo con hormona tiroidea, sobre todo en gerontes o pacientes
con antecedentes cardiovasculares en los que la opoterapia no es inocua y la posibilidad
de desencadenar arritmias o pérdida de la clase funcional no es menor; lo mismo que en mujeres postmenopáusicas con riesgo de osteopenia u osteoporosis, recordando que para que la
supresión sea efectiva las dosis deben llevar al paciente en cuestión a un leve hipertiroidismo
( TSH < de 0,5). De decidir el tratamiento hormonal, el crecimiento del nódulo implica la
repunción o la cirugía, aunque  en un estudio sobre 250 repunciones sobre nódulos
macrofoliculares sólo 1 paciente resultó positivo para cáncer( 46-47). El aumento súbito y
doloroso de tamaño, debe hacernos pensar en el sangrado del componente quístico del
nódulo, la ecografía orienta el diagnóstico y guía el drenaje del mismo si la molestia es
considerable. (48-49)

·        Nódulo microfolicular

Los hipocaptantes frente al centellograma van a cirugía. El tratamiento supresivo en estos
casos puede demorar el diagnóstico de cáncer(50), recordemos que alrededor del 20% de
los tumores malignos pueden reducir su tamaño frente a la opoterapia( 46-48)

·        Nódulos autónomos (calientes o hiperfuncionantes)

En los hipertiroideos se indica irradiación con yodo o cirugía precedida por tratamiento con
drogas antitiroideas  por un período variable. La conducta frente al hallazgo de hipertiroidismo
subclínico (TSH baja con T4 normal) genera controversia. En general en los pacientes jóvenes
podemos ser contemplativos, en los gerontes con riesgo de FA u otras arritmias y en aquellos
a cualquier edad con síntomas floridos, o con nódulos mayores de 3 cm de diámetro,
preferimos tratarlos con Yodo radioactivo o cirugía.(51-52).

·        Quiste tiroideo

En general, si son pequeños, con mínima clínica, diagnosticados como hallazgos en estudios
complementarios, la conducta es seguimiento clínico. En aquellos casos complicados con
sangrado, o que generan síntomas, compresión, o ansiedad en el portador, la conducta es el
drenaje o la extirpación. Una opción posible es la esclerosis del quiste con inyección de
Etanol o Tetraciclina, aunque no del todo aconsejable por las potenciales complicaciones
en cuanto a dolor post inyección(leve) o trombosis de la vena yugular(grave)(31).

Más de la mitad de los quistes desaparecen luego de la punción, el resto reaparece al tiempo
o sangra haciéndose molesto y nuevamente palpable. La opción en estos casos es la repunción
o la cirugía. Muchos pacientes prefieren las PAF reiteradas a la decisión quirúrgica(3,28).
El tratamiento con hormonoterapia no es diferente, en cuanto a su valor, que en los nódulos
sólidos(14), no habiendo diferencias frente al placebo.

·                   Nódulo solitario maligno de tiroides

             La cirugía esta firmemente indicada cuando existe una chance razonable de malignidad.

-Indicaciones de Cirugía:

1)    Pacientes expuestos a radiación.

2) Pacientes con nódulos solitarios sospechosos o directamente malignos histológicamente
luego de la PAF.

3)    Historia de bajas dosis de radiación de cuello y presencia de patología nodular de tiroides.

4)    Quistes de tiroides cuando las lesiones son mixtas sólido-quísticas; quistes mayores de
 4 cm de diámetro o aquellos que recurren luego de por lo menos 3 punciones.

5)  En aquellos casos que generan síntomas de presión, disfonía, disfagia, linfadenopatía,
parálisis de cuerda vocal y aquellos con crecimiento rápido.

6)     Pacientes con Neoplasias endócrinas múltiples( MEN) tipo 2 o historia familiar de
Cáncer medular de tiroides.

Existen opciones en cuanto a la extensión de la cirugía, pudiendo optar entre la  lobectomía
o la tiroidectomía total. La mayoría de los cánceres de tiroides son papilares (70%) o
foliculares(10%) y  tienen una buena evolución independiente de la magnitud de la cirugía.

La decisión se basa en factores de riesgo clínico del paciente( sexo, edad > de 45 años)
y del tumor( tamaño: papilar > de 1,5 cm, folicular > de 1 cm; extensión extratiroidea;
metástasis regionales y a distancia; malignidad histológica). Utilizando estos factores hay
varios scores pronósticos usados por endocrinólogos y cirujanos: AGES, MACIS, TNM, GAMES.

En general, pacientes que conjugan bajo riesgo clínico y tumoral son candidatos a la lobectomía.
 En el otro extremo, los pacientes con alto riesgo clínico y tumoral  son candidatos a tiroidectomía
total combinada con  Radioyodo ablativo postoperatorio.

Los grupos intermedios son aquellos que combinan pacientes de alto o bajo riesgo con tumores
de bajo y alto riesgo respectivamente; las conductas dependen en este caso de la experiencia
del grupo tratante( Cuadro 7).

En nuestra opinión, aún en pacientes de bajo riesgo, preferimos optar por la tiroidectomía total
asociada a tratamiento ablativo con radioyodo dado que ofrece los índices más bajos de recurrencia
y el mejor pronóstico a mediano y largo plazo (58).

El seguimiento clínico de estos pacientes se realiza con dosaje anual de Tiroglobulina, que en
pacientes tiroidectomizados debe ser inferior a 5 ng/ml, y con Captación corporal con Yodo de
estar esta elevada.

Cuadro 7

Tratamiento quirúrgico del Cáncer diferenciado de Tiroides

-Paciente de alto riesgo con tumor de alto riesgo à Tiroidectomía total(TT)

-Paciente de bajo riesgo con tumor de bajo riesgo à Lobectomía

-Paciente de bajo riesgo con tumor de alto riesgo à Lobectomía o TT ¿?

-Paciente de alto riesgo con tumor de bajo riesgo à Lobectomía o TT ¿?

CONCLUSIONES

El nódulo tiroideo sólido o quístico es una entidad frecuente, siendo su prevalencia mayor
en la mujer.

La gran mayoría de los nódulos tiroideos son de etiología benigna sin embargo su valor
como entidad clínica radica en la exclusión del cáncer de tiroides.

El médico clínico debe conocer los factores de riesgo en los antecedentes y en el examen
clínico para descartar cáncer en los portadores de nódulos tiroideos.

La irradiación terapéutica o accidental del cuello es una condición altamente predisponerte
del cáncer de tiroides.

De los procedimientos diagnósticos la Punción con aguja fina es el que ofrece el mejor
rendimiento. Es seguro, sencillo, barato y reduce significativamente el número de cirugías
 innecesarias.

El estudio histológico del material obtenido por PAF define el pronóstico y la conducta
 terapéutica.

La indicación quirúrgica sigue al diagnóstico histológico de malignidad o de sospecha de
malignidad.

El manejo clínico y terapéutico del Nódulo Tiroideo siguen siendo tópicos de controversia
y discusión.

BIBLIOGRAFÍA

1)       Werk EE jr; Vernon BM; Gonazalez JJ; et al. Cancer in thyroid nodules. A comunity
hospital survey. Arch.Intern.Med.1984; 144:474

2)       Belfiore A; Giuffrida D; La Rosa GL; et al. High Frecuency of cancer in cold thyroid
nodules occurring at young age.
Acta Endocrinol. ( Copenh) 1989; 121:197

3)       Tan GH; Gharib H. Thyroid incidentalomas: Management aproaches to nonpalpable 
nodules discovered incidentally on thyroid imaging. Ann.Intern.Med.1997; 126:226

4)       Mazzaferri EL; Young RL; Papilliary thyroid carcinoma: A 10 year follow-up report of the
impact of therapy in 576 patients. Am.J.Med. 1981; 70:511

5)       Leenhardt L; Hejblum G; Franc B et al: Indications and limits of ultrasound-guided
cytology in the management of non palpable thyroid nodules. J. Clin. Endocrilol.Metab.
1999; 84:24.

6)       Ortiz R; Hupart KH; De Fesi CR; Surks MI. Effect of early referral to an endocrinologist
on efficiency and cost of evaluation and development of treatment plan in patients with
 thyroid nodules. J. Clin. Endocrinol.Metab.1998; 83:3803

7)       Gersghengorn MC; Mc Clung MR; Chu EW;et al. Fine-needle-aspiration cytology
in the pre operative diagnosis of thyroid nodules.ANN. Intern. Med.1977; 87:256.

8)       Carroll BA; Asymptomatic thyroid nodules: Incidental sonographic detection, Am.
J.Roentgenol. 138, 499, 1982.

9)       Brander A; Vikinkosky P; Nickels J; Kivisaari L. Thyroid gland: Ultrasound screening
in middle age women with no previous thyroid desease.Radiology 173,507.1989

10)   Hall TL, Layfield LJ; Philipp A; Rosenthal DL. Sources of diagnostic error in
Fine-needle-aspiration of the thyroid. Cancer 1989, 63:718.      

11)   Enhorn J; Franzen S. Thin needle biopsy in the diagnosis of thyroid desease.Acta
Radiol.(Stockh) 1962. 58:321.

12)   Takashima S; Fukuda H; Kobayashi T. Thyroid nodules: Clinical effects of ultrasound
guided fine needle aspiration biopsy. J. Clin. Ultrasound.1994; 22.535.

13)   Danese D; Sciacchitano S; Farsetti A; et al. Diagnostic accuracy of conventional vs
sonography-guided fine needle aspiration biopsy of thyroid nodules. Thyroid 1998. 8:15

14)   Carmeci C; Jeffrey RB; Mc Dougall IR; et al. Ultrasound guided fine needle
aspiration biopsy of thyroid nodules. Thyroid 1998. 8:283.

15)   Burrow GN; The Thyroid: Nodules and neoplasia, in endocrinology and metabolism,
Felig P, Baxter JD et al. Ed. Mc Graw-Hill, New York 1987, 473.

16)   Greere MA; Astwood EB; Treatment of simple goiter with thyroid, J. Clin. Endocrinol.
 Metab. 13:1212.1953

17)   Mazzaferri EL; Young RL; Oertel JE; Kemmerer WT; Page CP: Papillary thyroid
carcinoma: The impact of therapy in 576 patients. Medicine 56:171. 1977.

18)   Mc Call A; Jarosz H; Lawrence AM; Paloyan E. The incidence of thyroid carcinoma in
solitary cold nodules and in multinodular goiters. Surgery 1986; 100:1128.

19)   Miller JM; Hamburger JI; Kini S. Diagnosis of thyroid nodules. Use of fine needle
aspiration and needle biopsy. JAMA 1979; 241:481.

20)   Rosen IB; Wallace C; Strwbridge HG; Walfish PG. Reevaluation of needle aspiration
cytology in detection of thyroid cancer. Surgery 1981; 90:747.

21)   Rosen IB; Pruvias JP; Walfish PG. Pathologic nature of cystic thyroid nodules
selected for surgery by needle aspiration biopsy. Surgery 1986; 100:606.

22)    Gharib H; Goellner JR; Zinsmeister AR; et al. Fine needle aspiration of the
thyroid. The problem of suspicious cytologic findings. Ann. Intern. Med.1984; 101:25.

23)   Block MA; Dalley GE; Robb JA: Thyroid nodules indeterminate by needle biopsy.
AM J. Surg. 1983; 146:72.

24)   Gharib & Goellner. Fine-needle aspiration biopsy of the thyroid: an appraisal.
Ann Intern Med. 1993 Feb 15;118(4):282-9. Review.

25)   Christensen L; Blichert-Tott M; Brandt M; et al. Thyroperoxidase(TPO) inmunostaining
of thesolitary cold nodule. Clin. Endocrinolol(Oxf) 2000; 53:161.

26)   Schlinkert RT; van Heerden JA; Goellner JR. Et al. Factors that predict malignant
 thyroid lesions when finw needle aspiration is suspicious for follicular neoplasm.

Mayo Clin Proc.1997; 72:3494

27)   Hamburger JI. Diagnosis of thyroid nodules by fine needle biopsy .
Use and abuse. J Clin Endocrinol.Metab.1994; 79:335.

28)   Miller JM; Hamburger JI; Kini SR. The needle biopsy diagnosis of papillary thyroid
carcinoma. Cancer 1981; 48:989

29)   Nishiyama RH; Bigos ST; Goldfarb WB; et al. The efficacy of simultaneous fine
needle aspiration and large needle biopsy of the thyroid gland.
Surgery 1986; 100:1133.

30)   La Rosa GL; Belfiore A; Giuffrida D; et al. Evaluation of the fine needle aspiration
biopsy in the preoperative selection of cold thyroid nodules: Cancer 1991; 67:2137.

31) Miller JM; Kini SR; Hamburger JL. The diagnosis of malignant follicular neoplasms
of the thyroid by needle biopsy. Cancer 1985; 55:2812.

32)   Jayaram G. Fine needle aspiration cytologic study of the solitary thyroid nodule.
Profile of 308 cases with histologic correlation. Acta Cytologica 1985; 29:967.

33)   Anderson JB; Webb AJ. Fine needle aspiration biopsy and the diagnosis of thyroid
cancer.
Br. J. Surg 1987; 74:292

34)   Simeone JF; Daniels GH; Mueller PR; et al. High resolution real time sonography
of the thyroid. Radiology 1982; 145:431.

35)   Van Herle AJ; Rich P; Ljung B-ME et al. The thyroid nodule. Ann. Intern. Med 1982;
96:221.

36)   Hamburger JI.Evolution of toxicity in solitary non toxica autonomously functioning
thyroid nodules. J. Clin. Endocrinol. Metab, 50, 1089, 1980.

37)   Nelson RL; Wahner HW; Gorman CA. Rectilinear thyroid scanning as a predictor
of malignacy. Ann. Inten. Med.1978; 88:41.

38)   Hoving J; Piers A; Vermey A; Oosterhuis JW. Carcinoma in hiperfunctioningthyroid
nodules in recurrent hyperthyroidism. Eur. J. Nucl.Med. 1981; 6:131.

39)   Molitch ME; Beck JR; Dreisman M; Gottlieb JE; Pauker SG. The cold thyroid
nodule: an analisis of diagnosis and therapeutic options. Endcr. Rev.1984; 5:185.

40)   Gharib H; James EM; Charboneau JW. Suppressive therapy with levothyroxine for
solitary nodules.N.Engl. J. Med.1987; 317:70.

41)   Celani MF; Mariani M; Mariani G. On the usefullness of levothyroxine suppression
 therapy in the medical treatment of benign, solitary, solid or predominantly solid
thyroid nodules.Acta Endocrinol. 1990; 123:603.

42)   Wartofsky L. Osteoporosis: a growing concern for the thyrodologist. Thyroid today.
1988; 11:1.

43)   Hamburger JI; Hamburger SW. Fine needle aspiration biopsy of thyroid nodules:
avoiding the pitfalls. N.Y. State J. Med.1986; 86:241

44)   Rojeskii MT; Gharib H. Nodular thyroid desease. N. Engl: J. Med. 1985; 296:336.

45)   Rosen IB; Palmer JA; Bain J; Strawbridge H; Walfish PG. Efficacy of needle biopsy
in postradiation thyroid desease. Surgery 1983; 94:1002.

46)   Schneider AB; Bekerman C; Leland J. Et al. Thyroid nodules in the follow-up
of irradiated individuals: Comparation of thyroid ultrasound with scanning and palpation.
 J Clin.Endocrinol. Metab. 1997; 82:4020.

47)   Kuma K; Matzuzuka F; Yokozawa T. Et al. Fate of untreated benign thyroid nodules:
Results of long term follow-up. World J Surg.1994; 18:495.

48)   Miller JM; Block MA: Functional autonomy in multinodular goiter. JAMA 1970; 214:535.

49)   Walfish PG; Hazani E; Strawbridge HT et al. Combined ultrasound and needle
aspiration cytology in the assesment and management of hypofunctioning thyroid
nodule. Ann Intern. Med 1977; 87:270.

50)   Solbiati L; Volterrani L, Rizzatto G et al. The thyroid gland with low uptake
lesions: Evaluation by ultrasound. Radiology 1985; 155:187.

51)   Bennedbaek FN; Nielsen LK, Hegedeus L. Effect of percutaneous ethanol injection
therapy vs suppressive doses of L- Thyroxine on benign solitary solid cold nodules:
A randomized trial. J Clin Endocrinol.Metab. 1998; 83:830.

52)   Griffin JE. Management of thyroid nodules. Am. J. Med. Sci.: 296, 336.1988.

53)   Belfiore A, La Rosa GL, La Porta GA, Giuffrida D, Milazzo G, Lupo L, Regalbuto
C, Vigneri R.
Cancer risk in patients with cold thyroid nodules: relevance of iodine
 intake, sex, age, and multinodularity. Am J Med. 1992 Oct;93(4):363-9.

54)   Walsh RM, Watkinson JC, Franklyn J. The management of the solitary thyroid nodule:
a review. Clin Otolaryngol. 1999 Sep;24(5):388-97. Review.

55)   Watters D A K et al. 1992. Role of ultrasound in the management of thyroid nodules.
Am. J. Surg 164, 654-657

56)   Caruso DR, O'Dorisio TM, Mazzaferri EL. Multiple endocrine neoplasia. Curr Opin
Oncol. 1991 Feb;3(1):103-8. Review.

57)   Moosa M y Mazzaferri E(1998) Mamagement of Thyroid Neoplasms in
Otolaryngology, Head and Neck Surgery, pp 2480-2518.

58)   Jossart GH & Clark OH( 1994) Well differential thyroid Cancer( review): Curr. Prob.
Surg 31, 937-1011.